Under de första åren på 1920-talet var Ivar Kreugers företagskoncernen en betydande låntagare i Handelsbanken, men sedan banken bytt ledning 1923 blev Handelsbanken mer försiktig i affärerna med Kreuger och i slutet av 1920-talet var det enda betydande samröre banken hade med finansmannen det som avsåg Svenska Cellulosabolaget (SCA). Efter Kreugerkraschen 1932 blev Handelsbanken den helt dominerande ägaren i SCA - det var ett dotterbolag till banken ända fram till 1950 då bolaget såldes till bankens aktieägare och börsnoterades.
Under finanskriserna på 1920- och 1930-talen övertog Handelsbanken aktiemajoriteten i flera svenska industriföretag i syfte att skydda sina fordringar. Banken bildade under vintern 1943/1944 ett holdingbolaget Industrivärden till vilket aktieposter i sju bolag överfördes. Det nya bolaget börsnoterades 1945 genom att bankens aktieägare fick teckna sig för aktier i Industrivärden.
Under efterkrigstiden fortsatte Handelsbankens expansion, bland annat genom förvärv av provinsbanker runt om i Sverige. Vid sidan om den traditionella affärsbanksverksamheten, med in- och utlåning, kom Handelsbanken tidigt att bredda verksamheten till fler produktområden. 1955 köptes hypoteksbolaget SIGAB vilket senare namnändrades till Handelsbanken Hypotek.1963 bildade Handelsbanken, som första svenska bank, ett finansbolag vilket erbjöd leasing- och factoringtjänster och som 1973 namnändrades till Svenska Finans men sedan 1991 heter Handelsbanken Finans. Handelsbanken övertog 1971 generalagenturen för försäljning av de så kallade Koncentrafonderna från Åhlén & Holm AB. Detta blev grunden till Handelsbanken Fonder.
Under 1950- och 1960-talen öppnade Handelsbanken många nya kontor, varav många öppnades i de nya Stockholmsförorter som, till följd av tidens stora befolkningsomflyttningar, expanderade kraftigt.
Under slutet av 60-talet kom dock banken att drabbas av händelser som kom att ge negativ publicitet i massmedia och dra på sig myndigheternas kritik: övertagandet av ett välkänt resebolag hösten 1966 och valutaaffärer 1969 som stred mot den då strikta valutaregleringen. Krisårens epilog skulle dock komma att bli ett förnyelsebad för Handelsbanken.